যুগান্তকারী সম্ভাব্য অধ্যয়ন: পিসিআর-ভিত্তিক রক্তের সিটিডিএনএ মেথিলেশন প্রযুক্তি কোলোরেক্টাল ক্যান্সারের জন্য এমআরডি নজরদারির একটি নতুন যুগ খুলেছে

সম্প্রতি, JAMA অনকোলজি (IF 33.012) ফুদান বিশ্ববিদ্যালয়ের ক্যান্সার হাসপাতালের অধ্যাপক কাই গুও-রিং এবং সাংহাই জিয়াও টং ইউনিভার্সিটি স্কুল অফ মেডিসিনের রেনজি হাসপাতালের অধ্যাপক ওয়াং জিং-এর দল দ্বারা একটি গুরুত্বপূর্ণ গবেষণা ফলাফল [১] প্রকাশ করেছে। KUNYUAN জীববিজ্ঞানের সাথে সহযোগিতা: "আণবিক অবশিষ্ট রোগ এবং ঝুঁকির প্রাথমিক সনাক্তকরণ টিউমার ডিএনএ মিথিলেশন এবং ঝুঁকি স্তরবিন্যাসের মাধ্যমে স্টেজ I থেকে III কোলোরেক্টাল ক্যান্সারের জন্য স্তরবিন্যাস)”। এই অধ্যয়নটি বিশ্বের প্রথম মাল্টি-সেন্টার অধ্যয়ন যা কোলোরেক্টাল ক্যান্সারের পুনরাবৃত্তির পূর্বাভাস এবং পুনরাবৃত্তি পর্যবেক্ষণের জন্য পিসিআর-ভিত্তিক রক্তের ctDNA মাল্টিজিন মেথিলেশন প্রযুক্তি প্রয়োগ করে, বিদ্যমান এমআরডি সনাক্তকরণ প্রযুক্তি পদ্ধতির তুলনায় আরও ব্যয়-কার্যকর প্রযুক্তিগত পথ এবং সমাধান প্রদান করে, যা প্রত্যাশিত। কোলোরেক্টাল ক্যান্সারের পুনরাবৃত্তির পূর্বাভাস এবং পর্যবেক্ষণের ক্লিনিকাল ব্যবহারকে ব্যাপকভাবে উন্নত করতে এবং রোগীর বেঁচে থাকা এবং জীবনের মানকে উল্লেখযোগ্যভাবে উন্নত করতে . গবেষণাটি জার্নাল এবং এর সম্পাদকদের দ্বারাও অত্যন্ত মূল্যায়ন করা হয়েছিল এবং এই সংখ্যায় একটি মূল সুপারিশপত্র হিসাবে তালিকাভুক্ত করা হয়েছিল, এবং স্পেনের অধ্যাপক জুয়ান রুইজ-বানোব্রে এবং মার্কিন যুক্তরাষ্ট্রের অধ্যাপক অজয় ​​গোয়েলকে এটি পর্যালোচনা করার জন্য আমন্ত্রণ জানানো হয়েছিল। গবেষণাটি মার্কিন যুক্তরাষ্ট্রের একটি নেতৃস্থানীয় বায়োমেডিকাল মিডিয়া জিনোমওয়েব দ্বারাও রিপোর্ট করা হয়েছিল।

কোলোরেক্টাল ক্যান্সার (CRC) চীনে গ্যাস্ট্রোইনটেস্টাইনাল ট্র্যাক্টের একটি সাধারণ ম্যালিগন্যান্ট টিউমার। 2020 ইন্টারন্যাশনাল এজেন্সি ফর রিসার্চ অন ক্যান্সার (আইএআরসি) তথ্য দেখায় যে চীনে 555,000 নতুন কেস বিশ্বের প্রায় 1/3 অংশের জন্য দায়ী, এই ঘটনার হার চীনে সাধারণ ক্যান্সারের দ্বিতীয় স্থানে রয়েছে; 286,000 মৃত্যু বিশ্বের প্রায় 1/3 এর জন্য দায়ী, যা চীনে ক্যান্সার মৃত্যুর পঞ্চম সবচেয়ে সাধারণ কারণ হিসাবে স্থান করে। চীনে মৃত্যুর পঞ্চম কারণ। এটি লক্ষণীয় যে নির্ণয়কৃত রোগীদের মধ্যে, TNM পর্যায় I, II, III এবং IV যথাক্রমে 18.6%, 42.5%, 30.7% এবং 8.2%। 80% এরও বেশি রোগী মধ্যম এবং শেষ পর্যায়ে রয়েছে এবং তাদের মধ্যে 44% এর লিভার এবং ফুসফুসে একযোগে বা হেটেরোক্রোনিক দূরবর্তী মেটাস্টেস রয়েছে, যা বেঁচে থাকার সময়কে মারাত্মকভাবে প্রভাবিত করে, আমাদের বাসিন্দাদের স্বাস্থ্যকে বিপন্ন করে এবং গুরুতর সামাজিক ও অর্থনৈতিক কারণে। বোঝা ন্যাশনাল ক্যান্সার সেন্টারের পরিসংখ্যান অনুসারে, চীনে কোলোরেক্টাল ক্যান্সারের চিকিৎসার ব্যয়ের গড় বার্ষিক বৃদ্ধি প্রায় 6.9% থেকে 9.2%, এবং রোগ নির্ণয়ের এক বছরের মধ্যে রোগীদের ব্যক্তিগত স্বাস্থ্য ব্যয়ের 60% হতে পারে। পারিবারিক আয়। ক্যান্সার রোগীরা এই রোগে ভুগছেন এবং বড় অর্থনৈতিক চাপের মধ্যেও রয়েছেন [২]।
নব্বই শতাংশ কোলোরেক্টাল ক্যান্সারের ক্ষত অস্ত্রোপচারের মাধ্যমে অপসারণ করা যেতে পারে, এবং টিউমার যত আগে শনাক্ত করা হয়, র‌্যাডিকাল সার্জিক্যাল রিসেকশনের পর পাঁচ বছরের বেঁচে থাকার হার তত বেশি, কিন্তু র‌্যাডিক্যাল রিসেকশনের পর সামগ্রিক পুনরাবৃত্তির হার এখনও প্রায় 30%। চীনা জনসংখ্যার কোলোরেক্টাল ক্যান্সারের পাঁচ বছরের বেঁচে থাকার হার যথাক্রমে I, II, III এবং IV পর্যায়ে 90.1%, 72.6%, 53.8% এবং 10.4%।
ন্যূনতম অবশিষ্ট রোগ (MRD) র্যাডিকাল চিকিত্সার পরে টিউমার পুনরাবৃত্তির একটি প্রধান কারণ। সাম্প্রতিক বছরগুলিতে, কঠিন টিউমারগুলির জন্য এমআরডি সনাক্তকরণ প্রযুক্তি দ্রুত অগ্রসর হয়েছে, এবং বেশ কয়েকটি হেভিওয়েট পর্যবেক্ষণমূলক এবং হস্তক্ষেপমূলক গবেষণা নিশ্চিত করেছে যে পোস্টোপারেটিভ এমআরডি স্ট্যাটাস কোলোরেক্টাল ক্যান্সারের পোস্টোপারেটিভ পুনরাবৃত্তির ঝুঁকি নির্দেশ করতে পারে। ctDNA পরীক্ষায় অ-আক্রমণকারী, সরল, দ্রুত, উচ্চ নমুনা অ্যাক্সেসযোগ্যতা এবং টিউমারের ভিন্নতা কাটিয়ে উঠার সুবিধা রয়েছে।
কোলন ক্যান্সারের জন্য মার্কিন NCCN নির্দেশিকা এবং কোলরেক্টাল ক্যান্সারের জন্য চীনা CSCO নির্দেশিকা উভয়ই বলে যে কোলন ক্যান্সারে পোস্টোপারেটিভ পুনরাবৃত্তি ঝুঁকি নির্ধারণ এবং সহায়ক কেমোথেরাপি নির্বাচনের জন্য, ctDNA পরীক্ষা দ্বিতীয় পর্যায়ের রোগীদের জন্য সহায়ক চিকিত্সার সিদ্ধান্তে সহায়তা করার জন্য পূর্বাভাস এবং ভবিষ্যদ্বাণীমূলক তথ্য সরবরাহ করতে পারে। বা III কোলন ক্যান্সার। যাইহোক, বেশিরভাগ বিদ্যমান গবেষণায় হাই-থ্রুপুট সিকোয়েন্সিং টেকনোলজি (এনজিএস) এর উপর ভিত্তি করে ctDNA মিউটেশনের উপর ফোকাস করা হয়, যার একটি জটিল প্রক্রিয়া, দীর্ঘ সীসা সময় এবং উচ্চ খরচ [3], ক্যান্সার রোগীদের মধ্যে সাধারণীকরণের সামান্য অভাব এবং কম প্রকোপ রয়েছে।
স্টেজ III কোলোরেক্টাল ক্যান্সার রোগীদের ক্ষেত্রে, NGS-ভিত্তিক ctDNA ডাইনামিক মনিটরিংয়ের জন্য একক দর্শনের জন্য $10,000 পর্যন্ত খরচ হয় এবং দুই সপ্তাহ পর্যন্ত অপেক্ষার সময় প্রয়োজন। এই গবেষণায়, ColonAiQ® এর মাল্টিজিন মেথিলেশন পরীক্ষার মাধ্যমে, রোগীরা খরচের দশমাংশে গতিশীল ctDNA মনিটরিং করতে পারে এবং মাত্র দুই দিনের মধ্যে একটি রিপোর্ট পেতে পারে।
চীনে প্রতি বছর কোলোরেক্টাল ক্যান্সারের 560,000 নতুন কেস অনুসারে, প্রধানত স্টেজ II-III কোলোরেক্টাল ক্যান্সারে আক্রান্ত ক্লিনিকাল রোগীদের (অনুপাত প্রায় 70%) গতিশীল পর্যবেক্ষণের জন্য আরও জরুরি চাহিদা রয়েছে, তারপরে এমআরডি ডায়নামিক পর্যবেক্ষণের বাজারের আকার কোলোরেক্টাল ক্যান্সার প্রতি বছর লক্ষ লক্ষ লোকে পৌঁছায়।
এটা দেখা যায় যে গবেষণার ফলাফলের গুরুত্বপূর্ণ বৈজ্ঞানিক ও ব্যবহারিক তাৎপর্য রয়েছে। বড় আকারের সম্ভাব্য ক্লিনিকাল গবেষণার মাধ্যমে, এটি নিশ্চিত করেছে যে পিসিআর-ভিত্তিক রক্তের ctDNA মাল্টিজিন মেথিলেশন প্রযুক্তি কোলোরেক্টাল ক্যান্সারের পুনরাবৃত্তির পূর্বাভাস এবং পুনরাবৃত্তি পর্যবেক্ষণের জন্য সংবেদনশীলতা, সময়োপযোগীতা এবং খরচ-কার্যকারিতা উভয়ের সাথে ব্যবহার করা যেতে পারে, আরও ক্যান্সার রোগীদের উপকৃত করার জন্য নির্ভুল ওষুধকে আরও ভাল সক্ষম করে। . গবেষণাটি ColonAiQ®-এর উপর ভিত্তি করে তৈরি করা হয়েছে, KUNY দ্বারা তৈরি কোলোরেক্টাল ক্যান্সারের জন্য একটি মাল্টি-জিন মেথিলেশন পরীক্ষা, যার প্রাথমিক স্ক্রীনিং এবং নির্ণয়ের ক্ষেত্রে ক্লিনিকাল প্রয়োগের মান একটি কেন্দ্রীয় ক্লিনিকাল গবেষণা দ্বারা নিশ্চিত করা হয়েছে।
গ্যাস্ট্রোএন্টারোলজি (IF33.88), 2021 সালে গ্যাস্ট্রোইনটেস্টাইনাল রোগের ক্ষেত্রে শীর্ষ আন্তর্জাতিক জার্নাল, ফুদান বিশ্ববিদ্যালয়ের ঝংশান হাসপাতাল, ফুদান ইউনিভার্সিটির ক্যান্সার হাসপাতাল এবং অন্যান্য প্রামাণিক চিকিৎসা প্রতিষ্ঠানের মাল্টিসেন্টার গবেষণা ফলাফল কুনিয়ান বায়োলজিক্যালের সাথে একত্রিত করেছে, যা নিশ্চিত করেছে কোলোরেক্টাল ক্যান্সারের প্রাথমিক স্ক্রীনিং এবং প্রাথমিক নির্ণয়ের ক্ষেত্রে ColonAiQ® ChangAiQ® এর চমৎকার কর্মক্ষমতা, এবং প্রাথমিকভাবে অন্বেষণ করেছে এটি কোলোরেক্টাল ক্যান্সারের পূর্বাভাস পর্যবেক্ষণে সম্ভাব্য প্রয়োগেরও অন্বেষণ করে।

ঝুঁকি স্তরবিন্যাসে ctDNA মেথিলেশনের ক্লিনিকাল প্রয়োগকে আরও যাচাই করার জন্য, চিকিত্সার সিদ্ধান্তের নির্দেশিকা এবং পর্যায় I-III কলোরেক্টাল ক্যান্সারে প্রাথমিক পুনরাবৃত্তি পর্যবেক্ষণ, গবেষণা দলে I-III কলোরেক্টাল ক্যান্সারে আক্রান্ত 299 রোগীকে অন্তর্ভুক্ত করেছে যারা র‌্যাডিকাল সার্জারি করেছে এবং রক্তের নমুনা সংগ্রহ করেছে। প্রতিটি ফলো-আপ পয়েন্ট (তিন মাসের ব্যবধানে) অস্ত্রোপচারের আগে এক সপ্তাহের মধ্যে, অস্ত্রোপচারের এক মাস পরে এবং অস্ত্রোপচারের পরে গতিশীল রক্তের ctDNA পরীক্ষার জন্য সহায়ক থেরাপি।
প্রথমত, এটি পাওয়া গেছে যে ctDNA পরীক্ষা কোলোরেক্টাল ক্যান্সারের রোগীদের মধ্যে পুনরাবৃত্তির ঝুঁকির পূর্বাভাস দিতে পারে, অপারেশনের পূর্বে এবং অপারেটিভের প্রথম দিকে। প্রিঅপারেটিভ সিটিডিএনএ-পজিটিভ রোগীদের অপারেটিভ প্রি-অপারেটিভ সিটিডিএনএ-নেতিবাচক রোগীদের (22.0% > 4.7%) তুলনায় পোস্টোপারেটিভ পুনরাবৃত্তির সম্ভাবনা বেশি ছিল। প্রারম্ভিক পোস্টঅপারেটিভ সিটিডিএনএ পরীক্ষা এখনও পুনরাবৃত্তির ঝুঁকির পূর্বাভাস দিয়েছে: র্যাডিকাল রিসেকশনের এক মাস পরে, নেতিবাচক রোগীদের তুলনায় ctDNA-পজিটিভ রোগীদের পুনরাবৃত্তি হওয়ার সম্ভাবনা 17.5 গুণ বেশি ছিল; দলটি আরও দেখেছে যে ctDNA এবং CEA এর সম্মিলিত পরীক্ষায় পুনরাবৃত্তি (AUC=0.849) সনাক্তকরণে কর্মক্ষমতা কিছুটা উন্নত হয়েছে, কিন্তু পার্থক্যটি শুধুমাত্র ctDNA (AUC=0.839) পরীক্ষার তুলনায় উল্লেখযোগ্য ছিল না একা ctDNA (AUC=) এর তুলনায় পার্থক্য উল্লেখযোগ্য ছিল না। 0.839)।
ঝুঁকির কারণগুলির সাথে একত্রিত ক্লিনিকাল স্টেজিং বর্তমানে ক্যান্সার রোগীদের ঝুঁকি স্তরবিন্যাসের প্রধান ভিত্তি, এবং বর্তমান দৃষ্টান্তে, বিপুল সংখ্যক রোগী এখনও পুনরাবৃত্ত হয় [৪], এবং অতিরিক্ত চিকিত্সা হিসাবে আরও ভাল স্তরবিন্যাস সরঞ্জামগুলির জরুরী প্রয়োজন রয়েছে এবং আন্ডার-ট্রিটমেন্ট ক্লিনিকে সহাবস্থান। এর উপর ভিত্তি করে, দলটি ক্লিনিকাল পুনরাবৃত্তি ঝুঁকি মূল্যায়ন (উচ্চ ঝুঁকি (T4/N2) এবং কম ঝুঁকি (T1-3N1)) এবং সহায়ক চিকিত্সার সময়কাল (3/6 মাস) এর উপর ভিত্তি করে স্টেজ III কোলোরেক্টাল ক্যান্সারের রোগীদেরকে বিভিন্ন উপগোষ্ঠীতে শ্রেণীবদ্ধ করেছে। বিশ্লেষণে দেখা গেছে যে সিটিডিএনএ-পজিটিভ রোগীদের উচ্চ-ঝুঁকির সাবগ্রুপের রোগীরা যদি ছয় মাসের সহায়ক থেরাপি পান তবে তাদের পুনরাবৃত্তির হার কম ছিল; ctDNA-পজিটিভ রোগীদের কম-ঝুঁকিপূর্ণ সাবগ্রুপে, সহায়ক চিকিৎসা চক্র এবং রোগীর ফলাফলের মধ্যে কোন উল্লেখযোগ্য পার্থক্য ছিল না; যদিও ctDNA- নেতিবাচক রোগীদের ctDNA- পজিটিভ রোগীদের তুলনায় উল্লেখযোগ্যভাবে ভাল পূর্বাভাস এবং একটি দীর্ঘ পোস্টোপারেটিভ পুনরাবৃত্তি-মুক্ত সময়কাল (RFS); পর্যায় I এবং কম-ঝুঁকিপূর্ণ পর্যায় II কোলোরেক্টাল ক্যান্সারের সমস্ত ctDNA-নেতিবাচক রোগীদের দুই বছরের মধ্যে পুনরাবৃত্তি হয়নি; অতএব, ক্লিনিকাল বৈশিষ্ট্যগুলির সাথে ctDNA-এর একীকরণ ঝুঁকি স্তরবিন্যাসকে আরও অপ্টিমাইজ করবে এবং পুনরাবৃত্তির আরও ভাল পূর্বাভাস দেবে।

চিত্র 1. কোলোরেক্টাল ক্যান্সারের পুনরাবৃত্তির প্রাথমিক সনাক্তকরণের জন্য POM1 এ প্লাজমা ctDNA বিশ্লেষণ
ডায়নামিক ctDNA পরীক্ষার আরও ফলাফলে দেখা গেছে যে নির্দিষ্ট চিকিত্সার পরে রোগের পুনরাবৃত্তি পর্যবেক্ষণ পর্বের সময় নেতিবাচক ctDNA রোগীদের তুলনায় ইতিবাচক গতিশীল ctDNA পরীক্ষায় রোগীদের পুনরাবৃত্তির ঝুঁকি উল্লেখযোগ্যভাবে বেশি ছিল (র্যাডিক্যাল সার্জারি + সহায়ক থেরাপির পরে) (চিত্র 3ACD), এবং সেই ctDNA ইমেজিংয়ের চেয়ে 20 মাস আগে পর্যন্ত টিউমারের পুনরাবৃত্তি নির্দেশ করতে পারে (চিত্র 3B), রোগের পুনরাবৃত্তি এবং সময়মত হস্তক্ষেপের প্রাথমিক সনাক্তকরণের সম্ভাবনা প্রদান করে।

চিত্র 2. কোলোরেক্টাল ক্যান্সারের পুনরাবৃত্তি সনাক্ত করতে অনুদৈর্ঘ্য সমষ্টির উপর ভিত্তি করে ctDNA বিশ্লেষণ

"কোলোরেক্টাল ক্যান্সারে প্রচুর সংখ্যক অনুবাদমূলক ওষুধের অধ্যয়ন শৃঙ্খলাকে নেতৃত্ব দেয়, বিশেষ করে ctDNA-ভিত্তিক MRD পরীক্ষা পুনরাবৃত্তি ঝুঁকি স্তরবিন্যাস, চিকিত্সার সিদ্ধান্তের নির্দেশনা এবং প্রাথমিক পুনরাবৃত্তি পর্যবেক্ষণ সক্ষম করে কোলোরেক্টাল ক্যান্সারের রোগীদের পোস্টোপারেটিভ ব্যবস্থাপনাকে উন্নত করার দুর্দান্ত সম্ভাবনা প্রদর্শন করে।

মিউটেশন শনাক্তকরণের উপর একটি অভিনব MRD মার্কার হিসাবে ডিএনএ মিথিলেশন বেছে নেওয়ার সুবিধা হল যে এটি টিউমার টিস্যুগুলির সম্পূর্ণ জিনোম সিকোয়েন্সিং স্ক্রীনিং এর প্রয়োজন হয় না, এটি সরাসরি রক্ত ​​​​পরীক্ষার জন্য ব্যবহৃত হয় এবং স্বাভাবিক থেকে উদ্ভূত সোমাটিক মিউটেশন সনাক্তকরণের কারণে মিথ্যা-ইতিবাচক ফলাফল এড়ায়। টিস্যু, সৌম্য রোগ এবং ক্লোনাল হেমাটোপয়েসিস।
এই গবেষণা এবং অন্যান্য সম্পর্কিত অধ্যয়ন নিশ্চিত করে যে ctDNA-ভিত্তিক এমআরডি পরীক্ষাটি স্টেজ I-III কোলোরেক্টাল ক্যান্সারের পুনরাবৃত্তির জন্য সবচেয়ে গুরুত্বপূর্ণ স্বাধীন ঝুঁকির কারণ এবং এটি সহায়ক থেরাপির "বর্ধিতকরণ" এবং "ডাউনগ্রেডিং" সহ চিকিত্সার সিদ্ধান্তগুলিকে গাইড করতে সহায়তা করতে ব্যবহার করা যেতে পারে। স্টেজ I-III কোলোরেক্টাল ক্যান্সারের জন্য অস্ত্রোপচারের পরে পুনরাবৃত্তির জন্য MRD হল সবচেয়ে গুরুত্বপূর্ণ স্বাধীন ঝুঁকির কারণ।
এমআরডির ক্ষেত্রটি এপিজেনেটিক্স (ডিএনএ মেথিলিয়েশন এবং ফ্র্যাগমেন্টোমিক্স) এবং জিনোমিক্স (আল্ট্রা-ডিপ টার্গেটেড সিকোয়েন্সিং বা পুরো জিনোম সিকোয়েন্সিং) এর উপর ভিত্তি করে বেশ কয়েকটি উদ্ভাবনী, অত্যন্ত সংবেদনশীল এবং নির্দিষ্ট অ্যাসেসের সাথে দ্রুত বিকশিত হচ্ছে। আমরা আশা করি যে ColonAiQ® বড় আকারের ক্লিনিকাল অধ্যয়ন সংগঠিত করে চলেছে এবং MRD পরীক্ষার একটি নতুন সূচক হয়ে উঠতে পারে যা অ্যাক্সেসযোগ্যতা, উচ্চ কার্যকারিতা এবং সামর্থ্যের সমন্বয় করে এবং রুটিন ক্লিনিকাল অনুশীলনে ব্যাপকভাবে ব্যবহার করা যেতে পারে।
তথ্যসূত্র
[১] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G। প্রাথমিক সনাক্তকরণ মলিকুলার রেসিডুয়াল ডিজিজ এবং টিউমার ডিএনএ মিথিলেশন সঞ্চালনের মাধ্যমে প্রথম থেকে তৃতীয় পর্যায়ের কলোরেক্টাল ক্যান্সারের জন্য ঝুঁকি স্তরবিন্যাস। জামা অনকল। 2023 এপ্রিল 20।
[২] "চীনা জনসংখ্যার কোলোরেক্টাল ক্যান্সার রোগের বোঝা: সাম্প্রতিক বছরগুলিতে এটি কি পরিবর্তিত হয়েছে? , চাইনিজ জার্নাল অফ এপিডেমিওলজি, ভলিউম। 41, নং 10, অক্টোবর 2020।
[৩] তারাজোনা এন, জিমেনো-ভ্যালিয়েন্ট এফ, গাম্বারডেলা ভি, এবং অন্যান্য। স্থানীয় কোলন ক্যান্সারে ন্যূনতম অবশিষ্ট রোগ ট্র্যাক করার জন্য সঞ্চালন-টিউমার ডিএনএর পরবর্তী প্রজন্মের সিকোয়েন্সিং। অ্যান অনকল। নভেম্বর 1, 2019;30(11):1804-1812।
[৪] তাইয়েব জে, আন্দ্রে টি, অকলিন ই. অ-মেটাস্ট্যাটিক কোলন ক্যান্সারের জন্য সহায়ক থেরাপি পরিশোধন, নতুন মান এবং দৃষ্টিকোণ। ক্যান্সারের চিকিৎসা রেভ. 2019;75:1-11।